Auf dem letzten ASH Treffen (American Society of Hematology) nahm die Hämophilie einen beträchtlichen Rahmen ein. Ich möchte wesentliche Punkte darstellen. Auf die Darstellung ökonomischer Untersuchungen verzichte ich, da die US-Daten, insbesondere Preis- und Versorgungsstrukturen nicht auf Deutschland übertragbar sind. Die wesentlichen Daten/Neuheiten wurden bereits beim ISTH vorgestellt. Die neuen Daten zeigen jedoch noch eindrücklichere Fortschritte der neuen Therapieoptionen (Emicizumab, Concizumab, Fitusiran).
Hier konnten die Enddaten sowie der weitere 6 Monatsverlauf von Heaven 1 und Heaven 2 Studien vorgestellt werden. Diese Studien zeigten die Wirkung bei Hämophilie Patienten mit Inhibitoren= Hemmkörpern auf. Pat mit Hemmkörper erhalten bei Blutungen nicht Fa VIII wie Pat. mit Häm A ohne HK, sondern ByPassingAgents z.B. NovoSeven® und Feiba®.
Bei Kindern mit Inhibitor HK welche Hemlibra® erhielten konnte die Anzahl der behandelten Blutungen um 99% reduziert werden. Die jährliche Blutungsrate konnte von 13 auf 0,2 pro Jahr reduziert werden. 11 von 13 Kindern hatten über die gesamte Studienzeit keine Blutung. Insgesamt verringerten sich die Blutungen (ABR= jährliche Blutungsrate) im längeren Zeitraum weiter.
22 von 173 Pat. unterzogen sich 29 meist kleineren operativen Eingriffen. Bei 19 der 29 OPs wurden prä- oder intraoperativ keine zusätzlichen Gerinnungsprodukte eingesetzt. In 2 Fällen musste blutungsbedingt BPA nachgespritzt werden. Bei einem Pat. trat postoperativ eine Eisenmangelanämie auf. Ich möchte einzelne OP Gruppen aufführen.
CVAD ( Ports und/ oder Shunts ) 13x. 4x wurden BPA (Feiba® oder NovoSeven®) eingesetzt hierbei keinerlei Blutung. 9x wurde kein BPA eingesetzt; 8x keine Blutung, 1x leichte Blutung nach dem Eingriff, welche als nicht behandlungsbedürftig angesehen wurde.
Andere Eingriffe 10 x an 9 Pat.
z.B. laparoskopische Appendektomie (Blinddarm OP) von 2250 IE BPA am Tag vor der OP, problemloser Verlauf ohne Nachblutung.
z.B. arthroskopische Gelenkspülung re. Knie :Prä. OP rFVIIa. Am 15 Tag nach dem Eingriff kam es zu einer Gelenkblutung welche einmalig mit rFVIIa behandelt wurde.
Leider liegen noch keine Daten zur Heaven-3-Studie vor. In dieser Studie sind Patienten mit Häm A ohne Hemmkörper erfasst. Es ist zu erwarten, dass hier die Ergebnisse – welche auf dem WFH Kongress im Mai vorgestellt werden sollen- sich ähnlich darstellen lassen.
Warnhinweise: Fälle von TMA = thrombotischer MikroAngiopathie wurden berichtet falls Patienten mehr als 100iE/kg aPPC = Feiba® innerhalb 24 Stunden erhielten. Aus diesem Grund wird im Fall einer Blutung die Gabe von rFVIIA = NovoSeven® empfohlen. TMA wurden in 1,6% aller Patienten berichtet und in 3 von 36 Patienten welche aPPC Feiba erhielten. Thrombosen wurden in 2/36 berichtet welche aPCC erhalten hatten. Insgesamt traten Thrombosen bei 1,1% (2/189) auf. Eine Therapie war jedoch nicht erforderlich.
Nebenwirkungen: unspezifische Hautreaktionen an der Injektionsstelle 19%, Juckreiz 13%, Kopfschmerz 15%, Diarrhoe 6%, Gelenkschmerz 10%, Muskelschmerz 5%, Bitte beachten sie aber, dass wohl die meisten der Hämophilen innerhalb eines Jahres unter der bisherigen Therapie auch gelegentlich diese Nebenwirkungen aufweisen.
Kein Patient entwickelte Antikörper während der Haven-Studie(n), 4 Pat. entwickelten in der Vorstudie AK gegen Emicizumab®. Dennoch wird auch bei diesen Patienten eine ausreichende Verbesserung der Gerinnung erzielt. In den USA ist Hemlibra® bereits zugelassen, aber nur für Patienten mit HK. Die amerik. Produktinformation besagt, dass es bis zu 7 Tagen bei Zimmertemperatur gelagert werden kann.
Concizumab: Prof. Eichler Uni Homburg/Saar berichtete über eine Studie (3 Untergruppen von jeweils 8 Patienten) zur Feststellung der minimal erforderlichen Dosierung von Concizumab eines anti TFPI= anti Gewebefaktor um Blutungen zu verhindern. Es zeigte sich, dass ein guter Zusammenhang zwischen der Höhe der Dosierung und Bildung von Thrombin bestand, was dafür steht, dass wahrscheinlich eine gute Steuerung dieses Medikament möglich sein wird.
Negrier (Lyon) berichtete, dass 4 operative Eingriffe unter Fitusiran (anti- AT) problemlos möglich waren.
Fa VIII –vW Fragment: Octapharma arbeitet ebenso wie CSL Behring daran, eine deutliche Verlängerung der terminalen Halbwertszeit (HWZ) des FVIII dadurch zu erzielen, dass er zusammen mit einem VWF-Fragment verabreicht wird. Es konnte in Tierversuchen nachgewiesen werden, dass mit diesem Ansatz eine 3,3-fache Verlängerung der terminalen HWZ in Hämophilie A Hunden und eine 3,6-fache Verlängerung der terminalen HWZ in Minischweinen erzielt werden konnte.“
Es wird ja immer wieder die Frage gestellt warum bei einigen Patienten häufige Gelenkblutungen nicht in eine chronische Synovitis übergehen. Diese Studie gibt eventuell Ursachen dafür an.
Typisch für die hämophile Arthropathie ist eine Vergrößerung und Vermehrung der Gefäße Es wurde versucht in Tierversuchen anti-angiogenic = gefäßverändernde Behandlung durchzuführen. Drei verschieden Substanzen wurden getestet. Anti- VEGF, CXCR4 und anti- Nrp1
Durch Gabe von anti- VEGF-A konnte der Durchmesser und Anzahl der Gefäße reduziert werden. Somit hat anti VEGF –A einen starken Einfluss auf /gegen die Gefäßneubildung = neo vascularisation
CXCR4 blockiert Gefäß Ausbreitung und zusätzliche Gefäßbildung. Die Gefäßpermeabilität wird nicht verhindert. Die gelenkzerstörende Eisenablagerung wird stark reduziert.
Summary Anti VEGF-A verhindert Gefäßneubildung, Permeabilität und die Bildung größerer Gefäße.
Anti – Nrp1 hatte keinen positiven Einfluss, kann somit vernachlässigt werden.
Möglicherweise ist dies ein Ansatz um die chronische Synovitis zu verhindern.
Wang (Colorado): Über 13 Jahre hinweg wurden die Daten des CDC und der universitären Datensammlung bei den großen Gelenken mit Ausnahme der Sprunggelenke auf Änderungen der Gelenkbeweglichkeit hin Untersucht. Die Daten von 6703 Hämophilen konnten im Durschnitt über 9 Jahre ausgewertet werden. Es zeigte sich, dass die Gelenkveränderungen bei Pat mit Häm A stärker waren als bei den Pat mit Häm B und am stärksten mit schwerer Häm, bei mittelschwerer Häm bestand noch ein schwacher Zusammenhang. Bei Pat mit milder Häm Fa > 10% war kein Zusammenhang mit der Höhe des Restfaktors mehr festzustellen. Interessant an dieser Untersuchung ist, dass die großen Fallzahlen aus den vorhandenen Nationalen Registern gezogen werden konnten.
Herzog (Miami) ist es gelungen in Spinat durch genetische Veränderungen Fa VIII zu produzieren. Dieser Faktor dient jedoch nicht dazu, dass wenn man viel Spinat isst der Fa VIII Spiegel steigt. Der Ansatz ist ein anderer. Wenn man Kleinkindern Pillen mit dem Extrakt dieses modifizierten Spinats vor der ersten Faktorgabe gibt, soll das hämophile Kind bereits frühzeitig an fremden Fa VIII gewöhnt werden und das Risiko der Inhibitorbildung = Hemmkörperbildung reduziert werden.
Pasi (London) zeigte auf, dass seine Daten zur Gentherapie auch über 1,2 Jahre als sensationell gut zu bewerten sind. Die optimale Dosierung wird nun in einer weiteren klinischen Studie gesucht werden.
Erhöhte Leberwerte treten häufig nach 4- 12 Wochen auf. Hier ist eine Behandlung mit Steroiden (Kortison) möglich und zeigt guten Erfolg. Gelegentlich treten vermehrt CD8 T Zellen auf , deren Bedeutung bzw Nebenwirkung noch unklar. Es gibt keine konkrete Gefahr einer Neoplasie (Krebsrisiko). Soweit bis jetzt bekannt gelten die benutzten AAViren als nicht krebserregend.
Hier wurden die US Daten von 2003 bis 2011 an den Krankenhäusern ausgewertet. Insgesamt fanden sich 2415 Patientinnen mit Gerinnungsproblemen (überwiegend Konduktorinnen) unter den 42.310.000 Geburten in den Krankenhäusern. Unter den Patientinnen mit Gerinnungsproblemen waren Kaiserschnitte um 35% höher, verzögerte Entwicklung des Babys war 80% häufiger und vorzeitige Entbindung um 20% häufiger. Weiter traten Blutungen während der Schwangerschaft mehr als doppelt so häufig auf und Blutungen nach der Geburt fast doppelt so häufig auf.
Neben den Infektionskrankheiten (HCV, HIV) treten starken Gelenkveränderungen, Bluthochdruck und Gingivitis (Zahnfleischentzündung/ bzw. -blutung) häufiger auf, als in dieser Altersgruppe. Diese Begleiterkrankungen beeinträchtigen ebenfalls das Sexualleben älterer Hämophiler.
Ihr Werner Kalnins
Anlage:
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